讓兒童痛不欲生的神經母細胞瘤 誰之過？

       神經母細胞瘤是嬰幼兒*常見的腫瘤，晚期致命，即使有幸存活下來的兒童也是痛不欲生，一生遭受體能和智力的雙重考驗。*近波士頓兒童醫院兒童腫瘤科John T. Powers博士研究發現let-7缺失是神經母細胞瘤產生的關鍵，使得神經母細胞瘤的**取得突破性進展，成果發表在Nature上。

      let-7 family是一類microRNAs，參與胚胎發育的調控和組織分化的維持等；能夠對多種致癌基因的mRNA 進行轉錄后抑制（如RAS、MYC和HMGA2）來有效抑制腫瘤，let-7功能失調常見于多種腫瘤**包括神經母細胞瘤、肝癌、結腸癌、霍奇金病。而機體內有多種破壞let-7的方式：1）LIN28B是 RNA結合蛋白能夠抑制let-7的產生；2）內源競爭性RNAs(ceRNA)和let-7結合進行miRNA sponge從而長效抑制； 3)染色體缺失，let-7基因缺失與多種實體瘤相關。
      MYCN是神經母細胞瘤的主要癌基因，25%的神經母細胞瘤兒童發生MYCN癌基因增殖（mRNA和protein均增多），預后非常差。那在神經母細胞瘤中，MYCN增殖與let-7失調之間有什么聯系嗎？作者發現：MYCN的mRNA 3’UTR上有兩個let-7結合位點而且非常保守，表明兩者功能密切相關，那兩者到底是怎樣相互作用的呢？JohnT. Powers等人通過加合**法將關于神經母細胞瘤的理論統一起來。他們發現，LIN28B對let-7的抑制只是幾種參與let-7抑制的癌癥機制中的一種。
      通過在非MYCN增殖神經母細胞瘤細胞系（SH-SY5Y ，SK-N-AS）**轉LIN28B和MYCN（含或不含3’UTR及其突變體等）發現LIN28B確實能夠抑制let-7從而促進MYCN的增殖，LIN28B/ let-7/MYCN符合前期結果。但關鍵的是他們在MYCN增殖神經母細胞瘤細胞系（BE(2)C 、Kelly）中利用Cas9敲除LIN28B時，MYCN的蛋白水平和細胞生長都沒有明顯變化（預期會減少?。?，let-7確實出現明顯的去抑制現象，說明在MYCN增殖神經母細胞瘤細胞系中敲除LIN28B并沒有影響。不禁追問，在MYCN增殖神經母細胞瘤細胞系中let-7和MYCN之間是怎樣的相恨相殺呢？
      結合機體消除let-7的三種方式，排除LIN28B的抑制。那MYCN的mRNA可能是以miRNAsponge法將let-7**，即以競爭性內源 RNA（ceRNA）機制。作者先利用判定是否為ceRNA的標準：the miRNA : miRNA-target site 比率作為參考（原文：Evenupon LIN28B knockout, the MYCN-let-7-site:let-7 ratiois 1.35 in BE(2)C and 1.78 in Kelly）發現是符合的，在利用熒光素酶活性檢測內源性的MYCN-3’UTR能夠海綿式吸附let-7。
      let-7基因缺失引起染色體畸變致癌如神經母細胞瘤，且預后也非常差。let-7family中let-7a2和let-7g（分別位于Chr3p 和11q)基因缺失頻率較高，但是作者臨床數據統計發現let-7基因缺失與MYCN增殖現象這兩種事件鮮少會同時發生。