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微生物所等獲得廣譜多肽C末端特異性修飾酶

                                                                          微生物所等獲得廣譜多肽C末端特異性修飾酶


      多肽的末端功能化對其生化性質具有重要影響。通過對C端的特異性修飾可以使多肽的體內代謝半衰期延長、**原性降低或毒副作用減少。在多肽的生化性質研究中，研究者須將不同的功能化基團（例如，熒光基團、合成高分子或是**標記）添加到多肽結構中。此外，高效準確的多肽C端保護、去保護以及選擇性活化方法，也是工業化多肽合成生產中所迫切需要的技術。因此，多肽的選擇性C端修飾方法是當下生物活性大分子研究的熱點領域，也是多肽的工業化生產中急需解決的問題。
      由于多肽結構的復雜性，化學修飾步驟多、產率低、難度很大。酶法修飾具有高度的位置和立體選擇性、幾乎不需要額外的側鏈保護和去保護、無消旋化副反應等特點，因此具有極大的優勢。從嗜麥芽窄食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）中分離的多肽酰胺酶具有很好的潛力作為多肽C末端修飾酶，但是該酶的弱穩定性與窄修飾譜限制了其應用。
      中國科學院微生物研究所吳邊課題組與荷蘭格羅寧根大學以及Enzypep公司合作，通過計算機設計獲得了新一代的廣譜多肽C末端修飾酶。研究人員采取了“高低結合”的計算策略對多肽酰胺酶進行工程化改造。通過使用靜態能量計算作為分子設計基礎，結合動態分子動力學模擬進行虛擬篩選，科研人員設計了經過高度改造的多肽酰胺酶突變體PAM12A（包含12個突變點）。該突變體具有極高的熱穩定性（熔解溫度達到76oC），并可在乙腈、丙酮等多種無水溶劑環境中保持數天的穩定活性。因此該突變體可以在有機相中催化許多在水相中由于熱力學或動力學限制而無法進行的反應。實驗結果表明，PAM12A可以催化包括甲酯化、羥胺化、甲胺化、胺化在內的多種不同的多肽修飾反應，并且不受多肽本身序列和C端原功能基團的限制。在成功嘗試了數十種不同的短肽修飾后，研究人員還對**多肽腦啡肽、胃泌素和舍莫瑞林進行了定點修飾，顯示了該酶的實際應用潛力。
      上述研究成果已經在美國化學會ACS CATALYSIS 在線發表，并被選為ACS EDITOR’S CHOICE重點推薦文章。微生物所研究員吳邊為文章的**作者兼共同通訊作者，助理研究員宋璐和研究實習員田玉娥參與了研究工作。

      該課題得到了中科院百人計劃基金支持。

                    

                                                  計算機設計高通用性多肽末端修飾酶及其催化的不受序列限制多肽C端修飾反應

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