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關于原料藥的溶解度檢查

      在藥品的研究與開發中，原料藥的溶解度是一項重要的基礎參數，對藥品質量研究、穩定性及其制劑的劑型和工藝設計、溶出/釋放度檢查等檢查項目的設置有著重要的指導意義。同時也提示著藥品的純度、晶型，甚至手性等方面的問題。
      在審評工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料藥省所檢驗報告中溶解度不合格問題，故結合審評工作實際，對溶解度在藥學研究中的應用和技術要求進行了簡單的調研和分析。
      一、基本要求
      在中國藥典2000版中，規定**的溶解度分為極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶等7個級別。相應的要求如下：
      極易溶解 系指溶質1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；
      易溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑1-不到10ml中溶解；
      溶解 系指溶質1g(ml)能在溶劑10-不到30ml中溶解；
      略溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑30-不到100ml中溶解；
      微溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑100-不到1000ml中溶解；
      極微溶解 系指溶質1g(ml)能在溶劑1000-不到10000ml中溶解；
      幾乎不溶或不溶 系指溶質1g(ml)能在溶劑10000ml中不能完全溶解。
      中國藥典2000版二部凡例中還規定了標準的溶解度測定方法。
      二、與藥品研發的關系
      1、晶型、手性
      藥品的不同晶型會影響其溶解度，一般地，無定型的溶解度*大。**的晶型隨著制備條件的不同而發生變化。不同晶型的溶解度可能會相差數倍，體內吸收動態也會發生變化，造成生物利用度的差異，*終影響到藥品的臨床**性和療效。但是在一般藥品的研究中，尤其是已有國家標準藥品的研發中，晶型問題并未被申報單位普遍重視，認為老的品種不存在問題，事實上許多老藥因為無人關注和研究，其晶型問題導致的生物利用度更為突出。因此，由溶解度反映出的藥品的晶型問題應引起重視，對于溶解度檢查不合格的產品，應深究其形成原因，盡可能排除**因素。
      2、劑型
      在制劑學上，對**的基本理化性質考察是**和工藝設計的重要環節。特別是溶解度對于藥品**設計至關重要。按照FDA的分類，藥品按照溶解性和膜滲透性的高低可分為四種類型：溶解性高+膜滲透性高、溶解性高+膜滲透性低、溶解性低+膜滲透性高、溶解性低+膜滲透性低。
在**設計中，這四種不同的**應根據其特點進行不同的劑型選擇和**設計。如溶解性高的**在制成緩控釋制劑時，應重點考慮如何控制其由制劑產品中釋放的速度。而對溶解性低的**則應考慮增加其水中溶解度，如采用微粉化技術、固體分散技術、環糊精包合技術、脂質體技術等手段，增加其在水溶液中的表觀溶解度，改善其體內吸收狀況，從而提高生物利用度。
      3、溶出度
      在固體制劑的質量控制中，溶出度是一項重要的檢查手段。因為某些**的水溶性很好，制劑崩解后期有效成分也隨即進入體液，不存在溶出過程，故中國藥典規定對于水溶性很好的**，進行崩解時限檢查即可。但對于難溶性**，則明確規定必須進行溶出度檢查，還規定了可采用添加一定濃度的醇性溶劑、表面活性劑等手段提高**在溶出介質中的溶解度，以便于進行溶出度檢查。
      在實際審評中，常遇到申報單位為了改善溶出曲線，采用過高的表面活性劑濃度，背離了模擬人體實際生理條件的原則較多的情況，如煙酸緩釋片采用2.0%甚至2.5%的十二烷基硫酸鈉溶液作為溶出介質，得到的溶出曲線接近于一般溶解性的**，但是這樣的溶出曲線在**的質量控制中是沒有意義的，它嚴重背離了生理條件，對藥品研究指導意義很小，且過高的溶解速率很可能掩蓋了制劑性能上的一些缺陷，故不推薦使用。
      4、純度
      藥品的溶解度檢查不合格，*直接的提示就是其純度可能存在問題。一個化合物的表觀溶解度是由其組成的各個成分的溶解度的加權和。盡管其含量測定可能是合格的，但溶解度的不合格提示其中的一個或幾個相關雜質比較大的影響其表觀溶解行為。正如前面所敘述的，由此帶來的潛在的溶解度差異導致的制劑體內的生物利用度差異的變化是十分顯著的，可能會產生**突釋、引起緩控釋制劑的釋放行為發生改變，直接影響**的體內動態，特別是對于一些**窗較窄的**，其導致用藥風險的可能性會加大。因此在審評過程中應給于足夠的重視。
      5、穩定性

      在中國藥典2000版附錄穩定性研究指導原則中，規定原料藥一般應進行吸濕增重的檢查。如藥品的溶解度性質與標準要求存在差異，在穩定性研究數據中會體現出來。同時如上所述，藥品的溶解度情況關系到藥品質量的方方面面，如晶型、純度等，在穩定性考察中，也應給予相應的重點關注，以確保藥品的**、有效、質量可控。

      三、實例及建議

      本人在近期審評工作中遇到原料藥精氨酸、酪氨酸的省所檢驗報告總體結論合格，但其中溶解度不符合國家標準問題。如在精氨酸的技術復核意見中稱：本品在乙醇中溶解度為“極微溶解”，與申報資料中“微溶”不一致，希望申報單位進行多批號考察。顯示申報單位提供的樣品溶解度低于國家標準要求。
      在酪氨酸的復核意見中稱：經檢驗，本品在水、稀鹽酸、稀硝酸中的溶解度分別為“幾乎不溶”、“易溶”、“易溶”，與質量標準中的“極微溶解”、“溶解”、“溶解”不一致，希申報單位進行多批號考察。顯示申報單位提供的樣品水中溶解度低于國家標準要求，而稀鹽酸、稀硝酸中的溶解度超出了國家標準要求。這兩種**作為氨基酸類藥，屬營養補充劑，在臨床**上一般以輸液形式給藥，且給藥劑量較大，一般不會造成用藥風險。但是聯系到藥品的溶解度在藥品研究中的作用，它提示了我們在審評工作中應對原料藥的溶解度檢查給予關注。藥品**關系到廣大百姓的生命健康，在審評工作中應切實履行職責，為人民健康服好務。
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